毒系寶可夢主要被地面系和超能力系克制。
地面系：地面系技能對毒系寶可夢造成雙倍傷害，因為毒系寶可夢對地面系攻擊的防禦較弱。例如，地震等地面系技能對毒系寶可夢非常有效。
超能力系：超能力系技能同樣對毒系寶可夢造成雙倍傷害。毒系寶可夢對超能力系攻擊的防禦也較弱，因此像精神強念等超能力系技能對毒系寶可夢非常有效。
此外，毒系寶可夢對草系、妖精系和毒系技能有抗性，但對上述提到的地面系和超能力系技能則較為脆弱。